Présentation: Resident Evil 4

Kennedy découvre une maison et décide d'y pénétrer. Apercevant un villageois travaillant dans sa cheminée, il l'aborde et lui montre une photographie d'Ashley. L'individu lui répond en espagnol et, d'un air tranquille, se retourne pour ramasser une hache afin de le tuer. Kennedy se défend et comprend assez vite que plusieurs villageois cherchent à le tuer. Au volant d'une camionnette, l'un d'eux fonce à vive allure sur les deux policiers qui accompagnaient Kennedy, arrêtés près d'un pont. L'un d'eux finit dans le ravin ; quant à l'autre, Leon le retrouve plus tard, ligoté sur un poteau au milieu d'un feu à l'entrée d'un village à l'allure médiévale.
Selon les documents découverts par Leon au cours de l'aventure, l'organisation qui séquestre Ashley, la secte los Iluminados, était, il y a plusieurs siècles, puissante, et avait de nombreux adeptes dans la région. Elle y aurait découvert un parasite appelé las Plagas (« fléau » ou « peste » en espagnol). Ce parasite prive de sa volonté toute personne contaminée, faisant d'elle une sorte de marionnette obéissant aux ordres des chefs de l'organisation. Découvrant cela, le gouverneur local don Salazar bannit les Iluminados et fit enfouir les plagas dans les souterrains de son château.
Quelques années avant les événements du jeu, Osmund Saddler, l'actuel chef de la secte, revient dans la région, recrute des scientifiques pour ramener à la vie les plagas en hibernation et manipule Ramon Salazar, l'actuel gouverneur, pour obtenir l'accès aux souterrains. En inoculant le parasite aux villageois, à Salazar et à Bitores Mendez (le chef du seul village de tout le territoire des Salazar), Saddler étend sa secte et prend le contrôle de la région, la coupant totalement du monde extérieur. En kidnappant Ashley, Saddler veut lui inoculer la plaga pour qu'elle contamine son père. Saddler contrôlerait ainsi les États-Unis et donc la scène politique mondiale.
Au cours de ses investigations, Leon rencontre Luis Sera, un mystérieux chercheur qui a collaboré avec la secte, mais s'est retourné contre Saddler. Il semble en savoir beaucoup plus qu'il ne veut bien l'admettre et aide Leon de temps en temps. Tout au long de l'aventure, Kennedy trouve des extraits du journal de recherches de Luis, où il consignait ses observations sur les plagas ramenés à la vie qu'il étudiait. Il rencontre aussi Ada Wong, envoyée en mission par Albert Wesker pour voler les plagas, que Wesker convoite.
Jack Krauser, ami d'enfance de Leon, est aussi présent : ce mercenaire américain est porté disparu depuis deux ans suite à un accident d'hélicoptère. Kennedy découvre qu'il est désormais en infiltration chez les Iluminados au profit de Wesker, et que c'est lui qui a enlevé Ashley pour gagner la confiance de Saddler. Tout comme Ada, il tente de voler les plagas pour Wesker. Ada a d'ailleurs été envoyée en renfort lorsque Wesker s'est rendu compte qu'il ne servait à rien de tenter quoi que ce soit de l'intérieur de la secte et qu'il valait mieux s'en emparer directement.